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国 家 蛋 白 质 科 学 中 心 （ 北 京 ） 仪 器 设 备 共 享 管 理 平 台 仪 器 仪 器 全 文 首 页 仪 器 设 备 i d e n t i t y } / . H ( $ t a g ) ) ? > 凤 凰 中 心 主 体 设 施 i d e n t i t y } / . H ( $ t a g ) ) ? > 清 华 大 学 分 设 施 i d e n t i t y } / . H ( $ t a g ) ) ? > 北 京 大 学 分 设 施 i d e n t i t y } / . H ( $ t a g ) ) ? > 中 科 院 生 物 物 理 所 分 设 施 服 务 项 目 研 究 团 队 常 用 资 源 用 户 指 南 联 系 我 们 意 见 建 议 通 知 公 告 更 多 > 2 0 2 4 1 1 . 1 2 【 技 术 培 训 】 活 细 胞 超 分 辨 成 像 技 术 和 应 用 讲 座     2 0 2 4 1 0 . 2 5 【 科 研 进 展 】 张 令 强 / 杨 冬 等 团 队 《 S c i e n c e 》 揭 示 河 南 高 生 熊 虫 超 强 辐 射 耐 受 机 制 在 绚 丽 多 彩 的 自 然 界 中 ， 有 一 些 极 端 生 物 进 化 出 了 适 应 极 端 环 境 的 能 力 ， 水 熊 虫 便 是 其 中 的 代 表 ( 1 ) 。 水 熊 虫 ， 是 缓 步 动 物 的 俗 称 ， 为 微 小 的 无 脊 椎 动 物 ， 大 部 分 体 长 不 超 过 1 毫 米 ， 通 体 透 明 ， 有 4 对 短 而 粗 的 足 ， 末 端 有 爪 子 、 吸 盘 或 脚 趾 。 水 熊 虫 分 布 于 世 界 各 地 ， 亦 可 在 真 空 中 生 存 ( 2 ) 。 它 们 栖 息 于 淡 水 沉 渣 、 潮 湿 土 壤 以 及 苔 藓 植 物 的 水 膜 中 ， 少 数 种 类 生 活 在 海 水 的 潮 间 带 。 目 前 已 报 道 的 水 熊 虫 近 1 5 0 0 余 种 ， 它 们 可 耐 受 超 强 辐 射 、 高 温 、 高 压 、 低 温 、 干 燥 等 多 种 极 端 环 境 ( 3 ) ， 这 些 耐 受 特 性 具 有 很 高 的 科 学 研 究 价 值 和 生 物 医 学 应 用 价 值 。 研 究 其 极 端 环 境 耐 受 机 制 有 助 于 深 入 理 解 生 物 体 在 极 端 环 境 中 存 活 的 适 应 性 进 化 机 制 ， 拓 展 我 们 对 生 命 本 质 和 极 限 的 认 识 。 理 解 这 些 生 物 的 内 在 保 护 机 制 对 于 发 展 基 于 仿 生 策 略 的 极 端 环 境 防 护 靶 点 与 干 预 措 施 至 关 重 要 ， 也 是 人 类 拓 展 自 身 生 存 空 间 必 须 回 答 的 重 要 生 物 医 学 问 题 。 在 诸 多 极 端 环 境 因 素 中 ， 空 间 辐 射 损 伤 是 制 约 人 类 深 空 探 测 和 长 期 在 轨 驻 留 的 关 键 医 学 问 题 之 一 ， 同 时 多 种 涉 核 作 业 环 境 均 受 到 超 强 辐 射 的 严 重 威 胁 。 现 有 辐 射 防 护 策 略 对 超 强 辐 射 缺 乏 有 效 防 护 ， 亟 需 在 概 念 创 新 、 理 论 提 升 和 防 护 技 术 革 新 等 方 面 做 出 颠 覆 性 突 破 。 水 熊 虫 辐 射 耐 受 剂 量 是 人 类 辐 射 致 死 剂 量 的 上 千 倍 ( 4 ) ， 是 极 好 的 辐 射 耐 受 研 究 对 象 ， 被 科 学 界 视 为 超 强 辐 射 机 制 研 究 新 的 突 破 口 。 但 目 前 国 际 上 对 水 熊 虫 辐 射 耐 受 机 制 的 认 识 很 不 清 楚 。 2 0 2 4 年 1 0 月 2 5 日 ， 国 家 蛋 白 质 科 学 中 心 （ 北 京 ） 张 令 强 团 队 和 杨 冬 团 队 ， 联 合 陕 西 学 前 师 范 学 院 王 立 志 等 国 内 相 关 研 究 团 队 在 《 S c i e n c e 》 发 表 题 为 M u l t i o m i c s l a n d s c a p e a n d m o l e c u l a r b a s i s o f r a d i a t i o n t o l e r a n c e i n a t a r d i g r a d e 的 研 究 论 文 ， 报 道 了 一 种 高 生 属 新 种 — — 河 南 高 生 熊 虫 ， 并 建 立 了 其 实 验 室 培 养 体 系 ， 绘 制 了 高 质 量 基 因 组 图 谱 ， 在 国 际 上 首 次 整 合 转 录 组 、 蛋 白 质 组 响 应 超 强 辐 射 的 动 态 变 化 及 分 子 进 化 和 功 能 特 征 分 析 ， 揭 示 了 河 南 高 生 熊 虫 耐 受 超 强 辐 射 的 三 类 机 制 ， 并 分 别 对 代 表 性 关 键 分 子 进 行 了 深 入 的 功 能 和 机 制 研 究 。   2 0 1 8 年 ， 该 研 究 团 队 从 河 南 省 伏 牛 山 采 集 水 熊 虫 样 品 ， 随 后 率 先 在 国 内 建 立 了 水 熊 虫 实 验 室 培 养 体 系 ， 实 现 了 规 模 化 培 养 ， 后 经 形 态 学 和 分 子 水 平 鉴 定 ， 确 定 所 培 养 水 熊 虫 是 一 种 新 的 高 生 属 水 熊 虫 物 种 ， 命 名 为 河 南 高 生 熊 虫 （ H y p s i b i u s h e n a n e n s i s ） ； 研 究 团 队 对 河 南 高 生 熊 虫 在 多 种 极 端 环 境 （ 如 超 强 辐 射 、 低 湿 等 ） 下 的 耐 受 特 性 进 行 了 表 征 ， 发 现 其 可 耐 受 高 达 5 0 0 0 G y 的 γ 射 线 辐 射 （ 人 的 辐 射 致 死 剂 量 约 为 5 G y ） ； 随 后 该 团 队 产 出 了 国 际 上 第 一 套 有 完 善 注 释 的 染 色 体 水 平 高 质 量 水 熊 虫 基 因 组 图 谱 （ 1 1 2 . 6 M ， 注 释 得 到 1 4 7 0 1 个 编 码 蛋 白 的 基 因 ， 均 匀 分 布 于 6 条 染 色 体 ） ； 为 探 索 河 南 高 生 熊 虫 超 强 辐 射 耐 受 机 制 ， 他 们 利 用 2 0 0 G y 和 2 0 0 0 G y 的 1 2 C 6 + 重 离 子 照 射 水 熊 虫 并 进 行 转 录 组 和 蛋 白 质 组 检 测 ， 分 析 得 到 2 8 0 1 个 差 异 基 因 ； 进 一 步 结 合 分 子 进 化 和 功 能 特 征 分 析 ， 将 河 南 高 生 熊 虫 的 辐 射 耐 受 机 制 归 为 三 大 类 ： 一 是 从 细 菌 、 真 菌 、 植 物 中 通 过 水 平 基 因 转 移 （ H G T ） 到 水 熊 虫 中 的 外 来 基 因 ， 赋 予 其 特 殊 的 抗 逆 能 力 ， 本 研 究 共 鉴 定 到 7 5 个 高 可 信 的 H G T 基 因 ， 其 中 1 3 个 在 辐 照 后 发 生 显 著 上 调 ； 二 是 水 熊 虫 基 因 组 中 约 3 0 % 的 基 因 是 缓 步 动 物 特 异 的 ， 缓 步 动 物 特 异 蛋 白 倾 向 于 高 度 无 序 ， 通 过 相 分 离 参 与 D N A 损 伤 修 复 等 过 程 ； 三 是 与 其 它 门 类 共 有 的 古 老 蛋 白 （ 如 线 粒 体 呼 吸 链 组 装 蛋 白 ） 在 水 熊 虫 中 具 有 特 殊 的 辐 照 响 应 模 式 。 在 第 一 类 机 制 中 ， 该 研 究 团 队 发 现 了 一 种 D O P A （ 多 巴 ） 双 加 氧 酶 基 因 D O D A 1 ， 它 是 细 菌 向 缓 步 动 物 水 平 基 因 转 移 的 产 物 。 D O D A 1 在 2 0 0 0 G y 辐 照 条 件 下 发 生 1 7 . 3 倍 的 表 达 水 平 上 调 ， D O D A 1 可 催 化 合 成 甜 菜 色 素 （ 一 种 此 前 被 认 为 存 在 于 植 物 、 少 数 真 菌 和 细 菌 中 的 色 素 ( 5 ) ） ， 甜 菜 色 素 具 有 很 强 的 抗 氧 化 活 性 ， 因 此 能 够 减 轻 辐 射 产 生 的 大 量 R O S 对 细 胞 的 损 伤 ， 从 而 赋 予 水 熊 虫 辐 射 抗 性 。 在 第 二 类 机 制 中 发 现 缓 步 动 物 特 异 的 辐 射 诱 导 的 无 序 蛋 白 T R I D 1 依 赖 其 P r i o n l i k e   结 构 域 介 导 液 液 相 分 离 ， 从 而 促 进 D N A 损 伤 修 复 。 在 第 三 类 机 制 中 发 现 了 线 粒 体 呼 吸 链 复 合 物 组 装 蛋 白 B C S 1 基 因 在 包 括 河 南 高 生 熊 虫 在 内 的 多 种 水 熊 虫 基 因 组 中 发 生 了 普 遍 扩 张 ， 并 且 线 粒 体 呼 吸 链 复 合 物 组 装 蛋 白 B C S 1 和 N D U F B 8 在 辐 照 后 表 达 明 显 上 调 ， 从 而 促 进 线 粒 体 N A D + 再 生 ， 进 而 加 快 N A D + 依 赖 的 损 伤 修 复 蛋 白 P A R P 1 介 导 的 D N A 损 伤 修 复 。 令 人 兴 奋 的 是 ， 上 述 在 水 熊 虫 中 发 挥 抗 辐 射 作 用 的 分 子 ， 转 入 人 源 细 胞 中 后 ， 可 以 显 著 提 升 人 源 细 胞 的 抗 辐 射 能 力 ， 这 提 示 它 们 具 有 重 要 潜 在 应 用 前 景 。     河 南 高 生 熊 虫 超 强 辐 射 耐 受 机 制 的 多 组 学 研 究 思 路 及 核 心 结 论 示 意 图 。 今 天 ， 人 类 仍 然 面 临 着 超 强 辐 射 的 严 重 威 胁 。 目 前 的 辐 射 防 护 药 物 仅 可 对 低 剂 量 辐 射 有 一 定 效 果 。 因 此 ， 如 何 另 辟 蹊 径 来 研 发 新 的 辐 射 防 护 策 略 ， 是 摆 在 科 研 人 员 面 前 的 一 项 重 要 而 艰 巨 的 任 务 。 该 研 究 工 作 基 于 对 水 熊 虫 的 抗 辐 射 机 制 解 析 ， 发 现 了 几 类 代 谢 途 径 的 ‘ 协 同 动 员 机 制 ’ ， 这 为 人 类 辐 射 防 护 的 研 究 提 供 了 重 要 理 论 依 据 和 候 选 分 子 。 本 论 文 由 国 家 蛋 白 质 科 学 中 心 （ 北 京 ） 张 令 强 研 究 员 、 杨 冬 副 研 究 员 ， 陕 西 学 前 师 范 学 院 王 立 志 教 授 等 所 率 团 队 联 合 完 成 ； 第 一 作 者 为 国 家 蛋 白 质 科 学 中 心 （ 北 京 ） 李 磊 和 付 业 胜 博 士 ， 研 究 生 葛 正 平 、 刘 世 豪 、 郑 坤 、 李 亚 琪 及 北 京 大 学 陈 恺 骐 博 士 。   参 考 文 献 1 . R . O . S c h i l l , E d . , W a t e r B e a r s : T h e B i o l o g y o f T a r d i g r a d e s   ( S p r i n g e r , 2 0 1 8 ) . d o i : 1 0 . 1 0 0 7 / 9 7 8 3 3 1 9 9 5 7 0 2 9 . 2 . E . W e r o n i k a , K . L u k a s z , T a r d i g r a d e s i n S p a c e R e s e a r c h P a s t a n d F u t u r e . O r i g L i f e E v o l B i o s p h ,   ( 2 0 1 6 ) . d o i : 1 0 . 1 0 0 7 / s 1 1 0 8 4 0 1 6 9 5 2 2 1 . 3 . K . A r a k a w a , E x a m p l e s o f E x t r e m e S u r v i v a l : T a r d i g r a d e G e n o m i c s a n d M o l e c u l a r A n h y d r o b i o l o g y . A n n u R e v A n i m B i o s c i   1 0 , 1 7 3 7 ( 2 0 2 2 ) . d o i : 1 0 . 1 1 4 6 / a n n u r e v a n i m a l 0 2 1 4 1 9 0 8 3 7 1 1 . 4 . T . H a s h i m o t o , T . K u n i e d a , D N A P r o t e c t i o n P r o t e i n , a N o v e l M e c h a n i s m o f R a d i a t i o n T o l e r a n c e : L e s s o n s f r o m T a r d i g r a d e s . L i f e ( B a s e l )   7 ,   ( 2 0 1 7 ) . d o i : 1 0 . 3 3 9 0 / l i f e 7 0 2 0 0 2 6 . 5 . J . P . C a r r e o n H i d a l g o , D . C . F r a n c o V a s q u e z , D . R . G o m e z L i n t o n , L . J . P e r e z F l o r e s , B e t a l a i n p l a n t s o u r c e s , b i o s y n t h e s i s , e x t r a c t i o n , s t a b i l i t y e n h a n c e m e n t m e t h o d s , b i o a c t i v i t y , a n d a p p l i c a t i o n s . F o o d R e s I n t   1 5 1 , 1 1 0 8 2 1 ( 2 0 2 2 ) . d o i : 1 0 . 1 0 1 6 / j . f o o d r e s . 2 0 2 1 . 1 1 0 8 2 1 .   2 0 2 4 0 9 . 2 3 【 学 术 会 议 】 国 家 蛋 白 质 科 学 中 心 （ 北 京 ） 2 0 2 4 年 第 三 季 度 学 术 研 讨 会 日 程     2 0 2 4 0 9 . 1 2 【 科 研 进 展 】 N a t C h e m B i o l 丨 张 令 强 / 崔 春 萍 等 团 队 合 作 发 现 靶 向 泛 素 连 接 酶 S m u r f 1 治 疗 磷 酸 肌 肽 3 激 酶 ( P I 3 K ) A k t 轴 是 最 常 见 的 激 活 途 径 之 一 ， 并 被 证 明 是 K i r s t e n 大 鼠 肉 瘤 病 毒 癌 基 因 同 源 ( K R A S ) 突 变 的 结 直 肠 癌 ( C R C ) 的 治 疗 靶 点 。 2 0 2 4 年 7 月 2 2 日 ， 国 家 蛋 白 质 科 学 中 心 （ 北 京 ） 张 令 强 、 崔 春 萍 、 清 华 大 学 饶 燏 及 南 方 医 科 大 学 Z h a n g X u e l i 共 同 通 讯 在 N a t u r e C h e m i c a l B i o l o g y 在 线 发 表 题 为 “ T a r g e t i n g S m u r f 1 t o b l o c k P D K 1 – A k t s i g n a l i n g i n K R A S m u t a t e d c o l o r e c t a l c a n c e r ” 的 研 究 论 文 ， 该 研 究 揭 示 了 E 3 连 接 酶 S M A D 泛 素 化 调 节 因 子 1 ( S m u r f 1 ) 介 导 的 磷 酸 肌 苷 依 赖 性 蛋 白 激 酶 1 ( P D K 1 ) 类 化 修 饰 在 P I 3 K A k t 信 号 传 导 和 肿 瘤 发 生 中 的 重 要 作 用 。 在 生 长 因 子 刺 激 下 ， S m u r f 1 立 即 触 发 P D K 1 类 化 修 饰 ， 多 神 经 前 细 胞 表 达 发 育 下 调 的 蛋 白 8 ( p o l y N e d d 8 ) 链 募 集 甲 基 转 移 酶 S E T 结 构 域 分 叉 组 蛋 白 l y s i n e 甲 基 转 移 酶 1 ( S E T D B 1 ) 。 P D K 1 胞 质 复 合 体 与 S m u r f 1 和 S E T D B 1 组 装 ( c C O M P A S S ) ， 由 P D K 1 、 S m u r f 1 和 S E T D B 1 组 成 ， 指 导 A k t 膜 附 着 和 T 3 0 8 磷 酸 化 。 在 遗 传 小 鼠 模 型 中 ， S m u r f 1 缺 陷 显 著 降 低 C R C 肿 瘤 发 生 。 此 外 ， 该 研 究 开 发 了 一 种 高 选 择 性 的 S m u r f 1 降 降 剂 ， 肿 瘤 的 S m u r f 1 拮 抗 抑 制 因 子 ， 在 K R A S 突 变 的 C R C 中 表 现 出 有 效 的 P D K 1 A K T 阻 断 和 有 效 的 肿 瘤 抑 制 作 用 。 该 研 究 揭 示 了 P D K 1 类 泛 素 化 修 饰 的 先 前 未 被 认 识 的 作 用 ， 并 为 靶 向 P I 3 K A k t 通 路 和 K R A S 突 变 癌 症 治 疗 提 供 了 潜 在 的 策 略 。   P I 3 K 磷 酸 化 磷 酸 肌 醇 脂 ， 产 生 第 二 信 使 P I P 3 。 质 膜 ( P M ) 上 的 P I P 3 募 集 P D K 1 和 A k t 激 酶 ， 激 活 A k t 磷 酸 化 一 系 列 控 制 细 胞 生 长 、 细 胞 存 活 和 代 谢 适 应 度 的 效 应 物 。 值 得 注 意 的 是 ， C R C 中 功 能 获 得 性 P I 3 K 突 变 通 常 与 K R A S 突 变 相 关 ， 并 且 是 治 疗 耐 药 和 癌 症 进 展 的 臭 名 昭 著 的 驱 动 因 素 。 然 而 ， 在 过 去 的 几 十 年 里 ， 靶 向 P I 3 K A k t 通 路 一 直 是 一 项 具 有 挑 战 性 的 任 务 。 到 目 前 为 止 ， 只 有 7 种 药 物 获 得 了 食 品 和 药 物 管 理 局 ( F D A ) 批 准 用 于 治 疗 肿 瘤 和 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 ， 包 括 a l p e l i s i b 联 合 氟 维 司 汀 治 疗 晚 期 、 P I K 3 C A 突 变 、 雌 激 素 受 体 阳 性 的 乳 腺 癌 。 A k t 抑 制 剂 和 下 一 代 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 ( m T O R ) 抑 制 剂 目 前 正 在 临 床 试 验 中 进 行 测 试 。 由 于 P I 3 K 通 路 与 正 常 细 胞 稳 态 的 相 关 性 ， P I 3 K 抑 制 剂 的 耐 受 性 差 仍 然 是 一 个 问 题 。 此 外 ， 对 该 通 路 的 抑 制 通 常 会 导 致 分 子 反 馈 回 路 的 快 速 和 组 织 依 赖 性 激 活 ， 从 而 限 制 了 这 些 药 物 的 长 期 疗 效 。 因 此 ， 需 要 深 入 研 究 以 发 现 安 全 有 效 的 靶 向 P I 3 K A k t 通 路 的 策 略 。     S M A R T 1 + A R 1 2 治 疗 K R A S 突 变 肿 瘤 的 工 作 模 式 （ 图 源 自 N a t u r e C h e m i c a l B i o l o g y ） P D K 1 首 先 被 纯 化 为 一 种 酶 ， 可 以 在 P I P 3 存 在 的 情 况 下 磷 酸 化 A k t 的 T 环 ， 并 作 为 唯 一 的 激 酶 催 化 A k t 的 T 3 0 8 磷 酸 化 。 最 近 ， P D K 1 已 被 筛 选 和 追 求 作 为 抗 癌 策 略 的 有 效 靶 点 ， 特 别 是 R A S 突 变 肿 瘤 。 然 而 ， 由 于 其 广 泛 的 生 理 作 用 ， 直 接 抑 制 P D K 1 可 能 会 引 起 潜 在 的 副 作 用 。 因 此 ， 揭 示 P D K 1 的 调 控 机 制 有 助 于 找 到 更 有 吸 引 力 的 治 疗 策 略 。 该 研 究 发 现 ， E 3 连 接 酶 S M A D 泛 素 化 调 节 因 子 1 ( S m u r f 1 ) 介 导 的 P D K 1 类 泛 素 化 是 P I 3 K A k t 信 号 传 导 的 早 期 事 件 和 必 要 条 件 。 多 神 经 前 细 胞 表 达 发 育 下 调 的 蛋 白 8 ( p o l y N e d d 8 ) 链 募 集 S E T 结 构 域 分 叉 组 蛋 白 赖 氨 酸 甲 基 转 移 酶 1 ( S E T D B 1 ) ， 这 有 助 于 指 导 A k t 膜 附 着 和 T 3 0 8 磷 酸 化 。 该 研 究 开 发 了 一 种 S m u r f 1 拮 抗 肿 瘤 1 抑 制 因 子 ( S M A R T 1 ) ， 这 是 一 种 高 选 择 性 的 S m u r f 1 蛋 白 降 解 物 。 S M A R T 1 表 现 出 强 大 的 肿 瘤 抑 制 作 用 ， 在 免 疫 能 力 强 的 小 鼠 中 耐 受 性 良 好 。 该 研 究 揭 示 了 类 泛 素 化 修 饰 在 P D K 1 激 活 中 的 未 被 探 索 的 作 用 ， 为 K R A S 突 变 型 结 直 肠 癌 提 供 了 潜 在 的 治 疗 药 物 和 策 略 。   （ 文 章 来 源 于 i N a t u r e ） 原 文 链 接 ： h t t p s : / / w w w . n a t u r e . c o m / a r t i c l e s / s 4 1 5 8 9 0 2 4 0 1 6 8 3 5 进 入 仪 器 预 约 系 统 登 录 E n g l i s h S y s t e m L o g i n 还 没 有 账 号 ？ 点 击 注 册 设 施 介 绍 仪 器 设 备 更 多 > 常 用 链 接 凤 凰 中 心 主 体 设 施 清 华 大 学 分 设 施 北 京 大 学 分 设 施 中 科 院 生 物 物 理 所 分 设 施 版 权 所 有 © 国 家 蛋 白 质 科 学 中 心         访 问 量 : 3 4 1 6 1 1         系 统 开 发 商 : 天 津 市 基 理 科 技 股 份 有 限 公 司

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